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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

词、联贺2023年元旦******

　　编者按

　　新年伊始，万象更新。值此佳期，野草诗社、玉坛诗书画苑的诗人挥毫泼墨，创作一批诗词楹联作品，现刊发部分佳作，以飨读者。

一丛花·辞旧

王改正（北京）

　　新元开泰，气象更新。仰望蓝天，有“祝融”探火，“羲和”逐日，“天和”遨游星辰。玉渊潭里，水波澹荡；世纪坛边，鼓乐雄浑。青鸭戏水，翠鸟凌云。可吟怀咏志，能悦性怡神。于是忆家山故旧，思父老乡亲。谁来微信，我有清吟。词曰：

　　迎新辞旧又年终，岁月太匆匆。家山微信乡愁苦，举瑶杯，泪眼濛濛。榆麦桑麻，思怀父老，情意寄三农。

　　长河一带水溶溶，舞步伴琴声。天和舱外清清月，照苍民，仰望星空。待到春来，桃红柳绿，都爱嫁东风。

鹧鸪天·癸卯迎春曲

李伟亮（河北）

柳影烟花隔岁真，流光暂许得闲身。斟来一盏屠苏酒，醉了千家烂漫春。

风点卯，福敲门。诗章吟罢长精神。东邻弹曲西邻唱，年味浓时雪色新。

釆桑子·迎新年

姚琳莉（浙江）

波水粼粼倒垂杨，桅影轻航。流光徜徉，烟雨幽幽话清凉。

四海倾行来去忙，怎费思量，尘事端详，云淡风轻无短长。

鹧鸪天·元日

李小华（四川）

回首壬寅辞虎年，征程又是著雄篇。恢宏谋略环瀛誉，不朽功勋日月悬。

迎玉兔，启新元。生机无限报花鲜。吉星争耀高峰越，癸卯莺鸣喜占先。

沁园春·元旦吟哦

蒲 俊（四川）

　　玉兔开新，辞岁倾怀，兴绪万千。忆九天建站，六英嘉会，亿民纳福，四景尧天。赤县神州，大街小巷，七彩流光紫气诠。运筹略，复兴宏图展，景焕无边。

　　宇寰路带波连，迭互利、双赢百卉妍。颂雄师烈武，海天亮剑，东方崛起，科技争先。五岳崔巍，大江浩荡，一代时英始志坚。号角响，再追双百梦，勇往无前。

蝶恋花·元旦抒

文光焰（四川）

雪霁梅开香入户。腊破春回，又是经年暮。游子思归南北路，屏传祝愿兼思语。

陌上明朝莺燕舞。莫叫流光，总被闲愁误。且把诗心随酒煮，研花入墨新元赋。

巫山一段云·元旦

冯星辽（四川）

雪润梅娇艳，风催绿渐肥。家家年味绕罗帏，游子已当归。

万树抽新蕊，千山起翠微。春风报喜入柴扉，天地永生辉。

玉堂春·早梅初绽

邹慧萍（宁夏)

早梅初绽，鹊踏新枝呼伴。已是春还，似水韶光。岁岁年年，暑往寒来去，借问谁堪日月长。

紫燕归飞殷切，春深春浅翔。旧垒人家，识得东风好，桃杏离离倚画堂。

破阵子·冬尽春归

何晓晴（宁夏)

三载浑如旧梦，一朝雾散烟霞。心绪悠悠涤过往，意念沉沉连海涯。驱魔须有槎。

冬育生机无限，春临蓬勃新鸦。天地仁慈常忘我，日月从容一任嗟。人声似水哗。

渔家傲·年关

丁丽君（山西）

清弦弹雪和茶煮，徐徐翻检年归处，九曲痴心难了悟。频自顾，几多词赋朝还暮。

待绽寒梅凝瑞露，听来激越风中鼓，逐浪排云驱瘴雾。红韵舞，诗魂且待同春住。

清平乐·元旦

王文荣（天津）

惠风和畅，曲曲春歌荡。聚力凝心齐志壮，逐梦催征号响。

钟美绿水青山，新岁新地新天。强国宏图绘就，再书特色雄篇。

赵永生（北京）

特色凝香春焕彩；

初心织梦锦添花。

刘能英（北京）

花簇乡村融合路，

春描区域协调图。

韦树定（北京）

一路春风，万里程如虎添翼；

百年使命，千秋业见凤呈祥。

高寒（武汉）

嘉政答升平，喜福满河山，虎尾肃清三载疫；

丰年腾气象，看花喧街陌，兔毫描绿一枝春。

张连玉(湖北)

描绘蓝图，凝心聚德，共圆中国梦；

催征金号，立志攻坚，际会大康庄。

魏春彩(湖北)

众志成城，经雨御风，人类愿新冠远去；

励精图治，翻天覆地，神州迎玉兔归来。

黄汉民(湖北)

红旗高举，祖国雄威好景。

青龙独尊，航天俊杰欢欣。

李玲(湖北)

梅开岁尽，恭迎兔至虎归顺；

雪舞新年，福启春来疫疾消。

张凤先（四川）

沐雨经风斐然伟业铭华夏，

雄关漫道踔厉前行上玉阶。

谢光华(湖北)

高擎二十大旌旗，不负初心，开创未来圆国梦；

竞发万千帆沧海，犹怀壮志，迎新除旧喜春风。

李荆江(湖北)

天问星繁，轮回四季更新拓；

地求疫绝，转换三观做大攀。

海平君（山西）

十里春风萦好梦

一枝兔管写新诗

常丽红（山西）

红日大光，绘就蓝图凭圣手，

黎元伟业，筑成好梦待春风。

常旖格（山西）

奔月神舟邀玉兔，

撒花丝路舞金龙。

马煦乔（山西）

山川瑞气盈万户，

日月祥光照九州。

孙渝泽（山西）

金杯祝岁乾坤大，

玉兔迎春日月新。

李雨乐（山西）

红梅傲雪扬佳气，

玉兔迎春布紫云。

宋佳月（山西）

梅向金光勤报喜，

燕寻翠柳乐开颜。

韩存轩（山西）

玉兔豪光生紫气，

金龙捷足入青云。

姚宣羽（山西）

瑞雪飘飘含韵到，

红梅点点咏春来。

李沐阳（山西）

红梅贺岁满堂彩，

白雪迎春万事兴。

杨凯焱（山西）

喜居宝地千年旺，

福照吉门万事兴。

杨子煜（山西）

雪花滋润红梅艳，

紫气升腾绣户祥。

　　组稿：何云春 李方舟

　　审稿：王改正 张 宁

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）